Новые перспективы в иммунотерапии онкозаболеваний

«Жмем на Т-клеточную педаль газа» и другие быстроразвивающиеся методы

Доктор Лина Ганди рассказывает об иммунотерапии

Д-р Лина Ганди

Доктор Джил О‘Доннелл-Торми рассказывает об иммунотерапии

Д-р Джил О‘Доннелл-Торми

В 2017 году те, кто интересуется исследованиями в области иммунотерапии, были приглашены для участия в двух вебинарах с представлением обширного аналитического обзора. В одном из них приняла участие д-р Лина Ганди, директор Терапевтического отделения онкологии органов грудной клетки в онкологическом центре Перлмуттера Нью-Йоркского университета, а в другом – доктор Джил О‘Доннелл-Торми, генеральный директор и директор по научным вопросам в Исследовательском институте онкологии в Нью-Йорке.

В исследовании доктора Ганди рассматривается ранний этап разработки лекарственных средств от рака легких, в частности возможности использования новых иммунотерапевтических комбинаций.

Д-р О‘Доннелл-Торми работает в Институте онкологии с 1987 года, а с 1993 года является его генеральным директором. До этого она была докторантом Института онкологии в лаборатории клеточной физиологии и иммунологии в Университете Рокфеллера.

В дополнение к тому факту, что по роду занятий они обе оказались в Нью-Йорке, эти два специалиста имеют общее мнение об иммунотерапии: несмотря на многие взлеты и падения в последние десятилетия, ее роль в разработке будущих методов лечения рака выглядит все более многообещающей.

Пробы и ошибки: первые годы иммунотерапии

«Иммунотерапия пострадала от множества чрезмерно раздутых ожиданий», – говорит доктор О‘Доннелл-Торми, ссылаясь, в частности, на характеристику моноклональных антител как «волшебной пули против рака», данную еще в 1970 году. К сожалению, вскоре после этого «волшебные пули» оказались по большей части «холостыми выстрелами».

«Когда не удавалось достичь результата, – говорит она, – все теряли интерес к этому направлению в целом».

Ранняя история иммунотерапии была отмечена начинаниями и ошибками – и, пожалуй, ошибок было даже больше. После осечки «волшебной пули» 1970-х годов в 1980-х годах потерпело неудачу первое моноклональное антитело, испытанное против лимфомы. Однако гораздо позже в том же десятилетии для лечения меланомы был одобрен интерферон гамма. В 1991 году был идентифицирован первый опухолевый антиген, который дал некоторым исследователям новую надежду на то, что мы действительно можем использовать возможности иммунной системы человека непосредственно для атаки на раковые клетки.

В то время как первое успешное моноклональное антитело (Ритуксимаб) было окончательно одобрено в 1997 году, в 1990-х годах также был отмечен ряд неудач с противораковыми вакцинами, которые многие считали мощным новым направлением профилактики рака. За выдающимся исключением вакцины против вируса папилломы человека, которая продемонстрировала способность предотвращать связанные с ВПЧ раковые заболевания, истории успеха в области иммунотерапии все еще были малочисленными и редкими на протяжении многих лет.

Переносясь вперед ко второму десятилетию 21-го века, иммунотерапия снова стала, по словам доктора О‘Доннелл-Торми, «новым фаворитом онкологии».

«В 1991 году был идентифицирован первый опухолевый антиген, который дал новую надежду на то, что мы действительно можем использовать возможности иммунной системы...»

В 2011 году ингибитор CTLA-4 в качестве блокатора контрольной точки был одобрен для лечения метастатической меланомы – это был первый вид лечения, который влиял на общую выживаемость при поздних стадиях меланомы. С тех пор FDA одобрила 13 различных иммунотерапевтических средств для лечения 12 видов рака.

«Один научный журнал в 2013 году назвал (иммунотерапию) прорывом года, и она была в числе лучших достижений Американского общества клинической онкологии в 2016 году», отмечает доктор О‘Доннелл-Торми. «На недавней конференции Американского общества клинической онкологии в июне она была темой многих сообщений – большой шаг вперед по сравнению с тем, что было 10 лет назад, когда иммунотерапия была оттеснена в сторону, в небольшой конференц-зал без посетителей на последний день конференции.»

Ирония того, что иммунотерапия была названа «прорывом» в 2013 году, не ускользнула от доктора Ганди, которая повторяет напоминание доктора О‘Доннелл-Торми о том, что иммунотерапия никоим образом не является новой концепцией в лечении рака. Д-р Ганди, однако, проводит различие между активной и пассивной иммунотерапией – последняя, в частности, у нее и ее коллег-онкологов теперь вызывает большой интерес.

«Активная» иммунотерапия или попытка стимулировать ответ на опухоль включает в себя применение цитокиновых терапевтических (и) противораковых вакцин, которые на протяжении многих лет интересуют многих исследователей в области различных типов опухолей», – говорит д-р Ганди.

«Пассивная» иммунотерапия, в противоположность, является блокирующим подавлением иммунного ответа в опухоли или (ее) микроокружении. (Она) является более новой концепцией в лечении онкологии и началась с разработки антител против CTLA-4, а в последнее время переключилась на разработку антител против PD-1 и PD-L1».

Эти специфические антитела производят так называемую блокировку контрольных точек, это инструмент, который явно «активизировал» недавний энтузиазм по поводу новых иммунотерапевтических средств для лечения рака.

Внимание! Впереди контрольно-пропускной пункт

Как работает блокировка контрольных точек? Доктор О‘Доннелл-Торми любит сравнивать этот процесс с вождением автомобиля.

Она объясняет: «Чтобы активировать Т-клетку – сделать ее эффекторной клеткой, которая может уничтожить раковую клетку, – требуется два сигнала. Во-первых, рецептор Т-клетки должен «видеть» маркер, который идентифицирует антиген главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), представленный чем-то наподобие дендритной клетки. Если такой сигнал возникает один, Т-клетка не активируется, становится бездействующей и погибает. Необходим второй сигнал – маркер под названием CD28 на Т-клетке связывается с маркером B7 на антигенпрезентирующей клетке (АПК). Когда два сигнала возникают одновременно, происходит активация Т-клеток.

Исходная активация Т-клеток

«Иммунная система имеет естественные сдержки и противовесы», – продолжает она. «И один из них является CTLA-4, который мы называем «тормозом»». По мере того, как два сигнала активируют Т-клетку, она начинает продуцировать молекулы CTLA-4 на своей поверхности, которые конкурируют с CD28 за связь с молекулой B7. Когда CTLA-4 связывается с B7, она посылает стоп-сигнал. Это останавливает активацию Т-клетки, и она становится бездействующей.

Активация Т-клеток останавливается

«Что касается блокады контрольных точек, то создано антитело, которое связывается с «тормозом» – молекулой CTLA-4, которая в свою очередь больше не может связываться с B7, в результате Т-клетка остается в активированном состоянии. Проще говоря, антитело к CTLA-4 «растормаживает» иммунную систему.

«Когда мы представляем себе иммунную систему как автомобиль, то первый сигнал – связывание рецептора Т-клетки с антигеном ГКГС – аналогичен повороту ключа зажигания. Но машина не сдвинется с места, пока вы не нажмете на газ. А педалью газа иммунной системы являются молекулы CD28 и B7. Чтобы остановить автомобиль, вам нужно нажать на тормоз; тормоз - это связь CTLA-4 и B7. Таким образом, если вы нарушите связь CTLA-4 – B7, то T-клетка продолжит работать, автомобиль продолжит движение».

Другие блокаторы контрольных точек, например, нацеленные на белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и на один из его лигандов, PD-L1, могут также давать сдачи, когда раковые клетки копируют естественные способы сдержек и противовесов иммунной системы.

Опухолевые клетки продуцируют лиганд PD-L1, который связывается с рецептором PD-1 на Т-клетке, тем самым фактически блокируя иммунную систему и позволяя опухолевым клеткам стать «невидимыми». Создавая антитела, которые связываются с PD-L1 или с PD-1 на Т-клетке, мы можем остановить это взаимодействие и позволить Т-лимфоцитам «видеть» и уничтожать опухолевые клетки.

Возобновление активации Т-клеток

На сегодняшний день FDA одобрила шесть препаратов для блокировки контрольных точек – один против антител к CTLA-4 и несколько против PD-1 или PD-L1. Они были одобрены для лечения семи разных типов рака, причем не только на поздних стадиях, но также и для первичного лечения меланомы, рака мочевого пузыря и немелкоклеточного рака легкого.

«Существует корреляция, – говорит доктор О‘Доннелл-Торми, – между опухолями, для которых характерны более высокие темпы мутаций, такими как меланома, и более высокой – до 40-45 % – частотой ответа на блокировку контрольных точек. Но некоторые раковые клетки, например, при раке предстательной железы или саркоме матки, не продемонстрировали никакой реакции на блокаду контрольных точек.

«И в этом случае можно наблюдать частоту ответов в пределах 10 % – 40 %, это впечатляющий результат, но это также говорит нам, что на самом деле ответ возникает только у части пациентов с определенными типами опухолей».

«Проще говоря, антитела к CTLA-4 «растормаживают» иммунную систему.»

Об этой проблеме нам может с готовностью рассказать доктор Ганди.

«Существует неразрешенное противоречие в отношении прогностической ценности экспрессии PD-L1 на опухолевой клетке с точки зрения ее потенциального ответа», – говорит доктор Ганди. «Мы знаем, что только часть пациентов выигрывает в долгосрочной перспективе, но по-прежнему остается открытым вопрос о том, как лучше всего определить этих пациентов.

«Из большого количества исследований нам известно, как оценить частоту соматических мутаций при разных типах опухолей, и то, что опухоли, при которых наблюдается наибольшая польза от ингибиторов PD-1 и PD-L1, имеют между собой что-то общее. Для них для всех характерна самая высокая мутационная нагрузка. Первыми ингибиторами PD-1, получившими одобрение были препараты для лечения меланомы, затем от рака легкого и наконец от рака мочевого пузыря – все эти виды опухолей имеют самую высокую общую мутационную нагрузку, что подтверждает предыдущую информацию.

«Если на уровне ДНК в опухолевых клетках много мутационных изменений, мы ожидаем, что опухоль будет более иммуногенной и распознаваемой для иммунной системы».

Несмотря на то, что ученым еще многое предстоит узнать в отношении блокады контрольных точек, многие ожидают, что в конечном итоге она станет первичным методом лечения многих видов рака. В действительности блокада контрольной точки PD-1 может быть лучшим решением, чем химиотерапия или лучевая терапия, поскольку она демонстрирует схожую эффективность при менее серьезных побочных эффектах.

И хотя в центре внимания большинства исследований по иммунотерапии в настоящее время находятся CTLA-4 и PD-1, исследователи ожидают обнаружить дополнительные контрольные точки, которые в дальнейшем тоже привлекут внимание. Сейчас они знают, что в опухолях совместно с PD-L1 и PD-1, по-видимому, экспрессируется ряд других контрольных точек. Следовательно, некоторые из этих молекул вскоре будут изучены в клинических исследованиях, многие из них в комбинации с ингибиторами блокаторов PD-1 или PD-L1.

Перспективы иммунотерапии: Больше не химера?

Помимо блокады контрольных точек – метода лечения, на который недавно обратили внимание ведущие средства массовой информации после того, как он был успешно использован для лечении меланомы у бывшего президента США Джимми Картера – в последнее время немалый интерес вызывает еще один многообещающий иммунотерапевтический подход. Т-лимфоциты, содержащие химерные антигенные рецепторы (CAR), представляют собой генетически модифицированные иммунные клетки, взятые из крови самого пациента, а затем возвращенные обратно.

Если подробнее, то сначала отбираются Т-клетки пациента, затем они направляются в лабораторию или на предприятие по производству лекарственных препаратов, где они подвергаются генетической модификации, чтобы производить химерные антигенные рецепторы (CAR) на своей поверхности. CAR – это белки, которые позволяют Т-лимфоцитам распознавать определенный антиген на опухолевых клетках, которые следует атаковать у данного конкретного пациента.

Затем модифицированные клетки размножают в лаборатории, замораживая каждую «партию» (несколько миллионов) клеток до тех пор, пока не будет произведено достаточного количества для лечения. Затем их отправляют в больницу или в лечебный центр, где они вводятся пациенту. Многие из этих пациентов, прежде чем получить инфузию CAR-Т-клеток, проходят краткий курс химиотерапии.

После инфузии CAR-Т-клетки численно размножаются, фактически создавая армию «истребительных» клеток, которые распознают и уничтожают раковые клетки, имеющие на поверхности целевой антиген.

После победы в первоначальной войне CAR-Т-клетки продолжают защищать пациента от рецидива рака, поскольку они могут оставаться в организме еще долгое время после инфузии. Как следствие, терапия CAR-T-клетками часто приводит к долгосрочной ремиссии.

«Частота ответа в самом деле поразительна, – говорит доктор О‘Доннелл-Торми. «При лейкемии мы наблюдаем частоту ответа в пределах от 60 % до 100 % в зависимости от вида лейкемии. К сожалению, наблюдаются некоторые серьезные побочные эффекты, а частота нежелательных явлений остается значительной».

Энтузиазм в отношении терапии CAR-T-клетками охлаждается не только проблемами, вызванными побочными эффектами.

«Стоимость такой терапии очень высока, – говорит доктор Ганди, – потому что она должна быть персонализирована для каждого больного. Не поймите меня неправильно: все эти методы лечения недешевы. Стоимость ингибиторов PD-1 является астрономической, неслыханной в мире онкологии, но терапия CAR-T-клетками делает шаг вперед.»

В 2017 году FDA одобрила первое средство терапии CAR-T-клетками – tisagenlecleucel для лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза у детей и молодых взрослых пациентов. При оценочной стоимости более 500 000 долларов на одного пациента не удивительно, что эта новая форма терапии была встречена с противоречивыми чувствами от энтузиазма до разногласий.

Некоторые клиницисты сравнивают текущие затраты на лечение этой формы лейкемии, например, стоимость аутологичной трансплантации костного мозга (обычно 350 000 долларов) и пытаются рассматривать стоимость лечения с помощью tisagenlecleucel в перспективе. Находясь в критическом положении на протяжении всей жизни, больные лейкемией представляют собой уникальную когорту для сравнения соотношения затрат и преимуществ, которые дают новые и сложные методы лечения, такие как терапия CAR-T-клетками.

Но вместо того, чтобы погружаться в дискуссии о затратах/преимуществах/стоимости, доктора Ганди и О‘Доннелл-Торми предпочитают обратиться к еще одному перспективному методу с использованием иммунотерапии: комбинированной терапии.

Аддитивное воздействие: Сила комбинированной терапии

Доктор Ганди могла бы рассказать о многих исследованиях в области комбинированной иммунотерапии, которые ведутся в настоящее время.

Она говорит: «Наиболее всесторонне исследованным методом, который уже привел к изменениям в лечении, по крайней мере в лечении меланомы, является сочетание подавления PD-1 с подавлением CTLA-4».

«Здесь впервые была дана оценка комплексному методу лечения, а многочисленные широкомасштабные исследования продемонстрировали, что комбинированная терапия превосходит монотерапию.

«Это исследование имело глубокий смысл, потому что показало, что комбинированная терапия приводила к лучшим результатам по сравнению с монотерапией любым из двух исследуемых препаратов. Но для пациентов с положительным PD-L1 не было никакой разницы между комбинированной и монотерапией. Наибольшая разница наблюдалась у больных с отрицательным PD-L1.

«И это важно по двум причинам: с одной стороны, если в этом нет необходимости, мы не хотим давать больным больше препаратов – и таким образом больше потенциальных токсинов. Но с другой стороны, мы хотим принести пользу тем пациентам, которые вряд ли ее получат от препаратов против PD-1 или PD-L1, применяемых по отдельности».

«Большинство клинических испытаний в области рака легкого теперь сосредоточены на иммунотерапевтических комбинациях...»

Доктор О‘Доннелл-Торми согласна с прогнозом доктора Ганди относительно продолжения разработки новых методов комбинированной терапии, ссылаясь на синергетический характер иммунотерапии.

«Могут быть сочетания не только различных методов иммунотерапии между собой, но также иммунотерапии с лучевой и химиотерапией», – говорит она. «И они могут быть очень избирательными. Если вы сможете точно определить тот способ, с помощью которого иммунная система сумеет «разглядеть» нужный маркер на раковой клетке, то вы сможете направить ее ответ непосредственно на опухоль и оставить в неприкосновенности здоровые клетки, к чему, очевидно, следует стремиться при любом виде лечения от рака».

«Сочетанием методов блокировки контрольных точек или использования CAR-T-клеток с другими методами лечения или между собой мы можем вызвать иммунный ответ у большего числа пациентов и на более длительный период времени. Комбинирование различных способов лечения имеет смысл, поскольку для получения эффективного иммунного ответа против рака всегда требуется предпринять несколько шагов. Это не одноэтапный процесс».

Д-р Ганди с этим согласна и снова приводит пример из практики. «Изучая эти комбинации при лечении рака легкого, – говорит она, – стало очевидно, что одной из трудностей является то, что токсичность тоже растет. Но одним из способов снижения токсичности при комбинированном лечении может быть изменение дозировки и графика введения препаратов».

Как отметила д-р О‘Доннелл-Торми, сочетание отдельных видов иммунотерапии является лишь одной из возможных стратегий поиска новых и эффективных методов лечения рака. Больший интерес у доктора Ганди вызывает вопрос о том, насколько хуже или лучше пациенты, подвергшиеся химиотерапии, лучевой терапии или другой избирательной терапии, будут реагировать на последующую иммунотерапию.

«Я думаю, что это критически важная область исследований, – говорит она, – потому что, вероятно, большинство пациентов будут подвергнуты этим методам лечения. Эти средства для лечения рака не собираются сдавать позиции.

«На самом деле, я бы сказала, что большинство клинических испытаний в области рака легкого теперь сосредоточены на иммунотерапевтических комбинациях, а потенциальных комбинаций существует много.»

«Мы знаем, что химиотерапия является иммуносупрессивным методом лечения, то есть она должна истощать полученные супрессорные Т-лимфоциты. Теоретически, это должно сделать опухоль более иммуногенной. То же самое можно сказать и о лучевой терапии».

И как вам нравится идея, что иммунотерапия как лечение первой линии может способствовать большему успеху при последующем использовании традиционных методов, таких как химиотерапия? Некоторые исследователи предполагают, что иммунотерапия может по сути «подготавливать» ответ на химиотерапию.

«Я не думаю, что это всего лишь предположения, – говорит доктор Ганди, – но я также не думаю, что мы это уже знаем наверняка».

Впрочем, одно кажется несомненным: комбинация методов лечения, включающих в себя иммунотерапевтические, в один прекрасный день может опередить монотерапию и стать стандартным протоколом лечения различных видов рака. Прежде чем это произойдет, исследователям предстоит решить серьезнейшую проблему определения того, какие пациенты смогут извлечь наибольшую пользу из конкретной комбинированной терапии – с минимальным воздействием совместных побочных эффектов, которые могут быть вызваны комбинированной терапией.

Иммунотерапия в ближайшие десятилетия: Будут ли исследования чаще приводить к новым открытиям?

Д-р О‘Доннелл-Торми и д-р Ганди явственно оптимистичны относительно будущего иммунотерапии, несмотря на то, что она делает два шага вперед, а затем шаг назад.

«Прежде всего, иммунотерапия является универсальным и мощным инструментом», – говорит доктор О‘Доннелл-Торми. «И она может оказаться эффективной для лечения всех видов рака. Мы знаем, что с ее помощью можно будет превратить рак в заболевание, поддающееся контролю, если не лечению. Ее также можно адаптировать. Иммунная система всегда готова защищать нас от неизвестных угроз, а, поскольку рак мутирует, то наша иммунная система может к этому приспосабливаться и продолжать нести защитные функции.

«У нас никогда не было такого большого числа пациентов, которые бы давали положительный ответ на иммунотерапию.»

«За последние нескольких лет не только эксперименты на животных, но и исследования с участием людей, показали что ответ на иммунотерапию может носить стойкий характер, возможно потому, что иммунная система обладает памятью. Эта способность является одним из отличительных признаков нашей иммунной системы, и одной из причин, почему она представляет собой такое потенциально привлекательное направление в лечении рака».

Для д-ра Ганди взгляд на дорогу туда, куда иммунотерапия может привести нас в ближайшие годы, вселяет надежду, ведь он подкреплен опытом того, что она уже видела в зеркале заднего обзора.

«Мы наблюдаем пациентов с раком легкого - около 20 %, - которые в результате проведенной иммунотерапии продолжают жить долгое время», – говорит она. «И это пациенты с метастатической формой заболевания, которым иначе оставалось бы жить не более года.

«Мы наблюдаем 27-процентную трехлетнюю выживаемость – неслыханную при раке легкого, при котором двухлетняя выживаемость составляет обычно 11 %, а через три года – практически ноль. Таким образом, эти пациенты, хотя они все еще представляют собой подмножество, получают долгосрочные преимущества, которых мы не видим ни при химиотерапии, ни при других избирательных методах лечения».

Немногие будут спорить с тем, что уроки прошлого в сочетании с недавними успехами служат хорошим предзнаменованием продолжающегося прогресса иммунотерапии в области онкологии. Может это будут и не «волшебные пули», но недавние успехи дают надежду, что с высокой вероятностью мы сможем в конечном итоге создать арсенал эффективного иммунотерапевтического оружия для борьбы с раком.

«Проработав в этой области очень долгое время, я считаю, что мы находимся на уникальном этапе», – говорит доктор О‘Доннелл-Торми.

«У нас никогда не было такого большого числа пациентов, которые бы давали положительный ответ на иммунотерапию.» К сожалению, у многих пациентов не развивается ответ на лечение, но это дает нам основания начать ставить такие вопросы, какие нам никогда не удавалось поставить ранее.

«Для нас это было большим прогрессом – сначала мы были полны сомнений в том, что иммунная система может использоваться для лечения рака, а теперь мы партия победителей, к которой все стараются присоединиться, говоря, что «иммунотерапия совершает революцию в лечении рака» – и я считаю, что это правда.

«В будущем, я думаю, иммунотерапия – или, точнее сказать, прицельная иммунотерапия – станет основой лечения рака».

«Мы наблюдаем 27-процентную трехлетнюю выживаемость – неслыханную при раке легкого, при котором двухлетняя выживаемость составляет обычно 11 %...»

Д-р Ганди добавляет: «Важно помнить, что мы хотим помочь всем пациентам, и, если мы найдем способы стимулировать иммунный ответ и поймем, как действуют механизмы, которые ему мешают, мы, теоретически, будем способны преодолеть эти препятствия и сделать опухоли более иммуногенными и более узнаваемыми для иммунной системой. На это и направлены наши усилия в настоящее время.

«И если мы добьемся прогресса с метастатической формой заболевания, то, разумеется, мы постараемся применить все эти знания для лечения более ранних стадий рака. Планируются исследования для изучения того, можно ли лечить внутрилегочные узелки – образования, которые еще не являются злокачественными – методами иммунотерапии, чтобы не позволить им стать раковыми».

Неудивительно, что оба врача согласны с тем, что в конечном счете путь к победе в борьбе с раком в ближайшие годы не будет отличаться от того, что происходит последние 50 лет. По-прежнему будет необходимо значительное количество фундаментальных и связанных исследований, а также постоянное сотрудничество и старая добрая изобретательность.

И хотя путешествие, несомненно, будет долгим, ветер теперь попутный, а путь впереди выглядит яснее, чем когда-либо прежде.

Для получения дополнительной информации смотрите вебинар о последних достижениях иммунотерапии, представленный доктором Ганди.