Иммунотерапия у детей

Д-р Алекс Хуанг и детская иммунотерапия

Уничтожение опухоли, подобной «Звезде смерти» с помощью «заряженных» Т-клеток с доктором Алексом Хуангом

Потенциал использования иммунной системы для борьбы с агрессивными и метастатическими формами раковых опухолей у детей и молодых людей напомнил доктору Алексу Хуангу кульминационный момент в фильме «Возвращение джедая», когда уничтожили вторую станцию «Звезда смерти».

Доктор Хуанг, профессор педиатрии, патологии, биомедицинской инженерии и общих медицинских наук Университета Кейс Вестерн Резерв, развивает аналогию:

«Когда Т-лимфоциты пытаются атаковать раковую клетку, раковая клетка, чтобы уберечься от уничтожения, создает «щит». Этот щит может действовать по-разному, например, блокировать иммунные контрольные точки, хотя по существу он функционирует как щит, защищавший вторую «Звезду смерти».

«Но когда повстанческий союз вывел из строя генератор щита, вся «Звезда смерти» была уничтожена одним-единственным выстрелом. И за последнее десятилетие нам удалось выявить некоторые уязвимости в «щитах» раковых клеток.»

Эти открытия дали д-ру Хуангу и его коллегам по всему миру новую надежду. У них у всех есть своя «Звезда смерти»: детская онкология является причиной № 1, вызывающей смерть от болезней у детей и подростков в США.

Эта война продолжается уже несколько десятилетий, но д-р Хуанг напоминает нам о многочисленных битвах, которые были выиграны – это и разработка вакцины для профилактики рака, вызываемого вирусом ВПЧ, и широкомасштабные успехи в трансплантации костного мозга.

Он говорит: «В 1960-х годах у ребенка с острой лимфобластной лейкемией было менее 10 шансов выжить из 100». «К 2007 году у этого ребенка было бы 95 шансов из 100 прожить еще пять лет».

Несмотря на выигранные битвы, до победы в этой войне предстоит еще долгий путь.

«Теперь задача состоит в том, чтобы выявить возможности для перехода к иммунотерапии как к наиболее передовому методу лечения при некоторых формах детской онкологии.»

«Мы все еще не очень хорошо справляемся со стойкими, рецидивирующими и метастатическими формами заболевания, которые по-прежнему остаются проблемой, несмотря на интенсивную химиотерапию», – говорит доктор Хуанг. «Есть также определенное количество подростков и молодых людей, которые не получили пользы от достижений в области традиционных химиотерапевтических и хирургических/радиационных методов лечения».

Более того, он отмечает, что у детей, которые прошли успешное химиотерапевтическое лечение от рака, могут возникнуть долгосрочные побочные эффекты, что дает толчок для постоянного поиска менее токсичных вариантов лечения.

«Я считаю справедливым сказать, что в педиатрии мы стали жертвами нашего собственного успеха», – говорит доктор Хуанг. «Теперь задача состоит в том, чтобы выявить возможности для перехода к иммунотерапии как основному методу терапии при некоторых формах детской онкологии.»

Прорваться сквозь оборонительные заслоны

Иммунотерапия является многообещающим направлением не только потому, что иммунные клетки организма могут попадать в те места, в которые не могут проникнуть маленькие молекулы, но также в силу своего потенциала по разрушению «защитных щитов», за которыми укрываются раковые опухоли.

Он говорит: «За последнее десятилетие мы обнаружили, что одним из слабых мест в этом щите является ингибитор контрольной точки, а также взаимодействия PD-1, PD-L1».

Взаимодействие между трансмембранным белком, известным как белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и одним из его лигандов, PD-L1, многие считают одним из наиболее перспективных направлений в развитии эффективной иммунотерапии.

Д-р Хуанг далее объясняет: «Соединение белка PD-1 на Т-лимфоцитах с PD-1 на опухолевых клетках позволяет раковым клеткам размножаться и ослабляет функцию Т-клеток. Блокируя его, мы можем «заряжать» Т-лимфоциты и с их помощью убивать опухолевые клетки.»

К настоящему времени исследования показали, что атака на PD-1 и PD-L1 может быть эффективна у 45 % пациентов, но, к сожалению, не все опухоли поддаются терапии. Более того, те, которые поддаются, могут не всегда соотноситься с экспрессией опухолевого PD-L1, который может также экспрессироваться и на иммунных клетках, а не только на опухолевых.

«Блокада иммунных контрольных точек у детей в настоящее время не изучается, а использование экспрессии лиганда PD-L1 в качестве биомаркера остается спорной темой», говорит доктор Хуанг. «При различных детских онкологических заболеваниях экспрессия PD-L1, по-видимому, носит непостоянный характер, что ведет к некоторому скептицизму относительно того, будет ли блокада контрольных точек эффективна в детской онкологии».

С другой стороны, д-р Хуанг и его коллеги по детской онкологии смотрят с надеждой на появление других иммунотерапевтических методов для лечения раковых заболеваний, характерных для детей и подростков.

Он говорит: «Детская онкология проложила путь к применению CAR-T-клеток для лечения В-клеточного лейкоза», имея в виду Т-лимфоциты, генетически модифицированные таким образом, чтобы на их поверхности появлялись так называемые химерные антигенные рецепторы (CAR). Полученные CAR-T-клетки могут распознавать определенный антиген на опухолевых клетках и прикрепляться к нему.

«Также в детской онкологии, – добавляет он, – FDA недавно одобрила моноклональное антитело к ганглиозиду GD2, которое нацелено на клетки нейробластомы.» Ганглиозид GD2 представляет собой дисиалоганглиозидный антиген, экспрессируемый на опухолях нейроэктодермального происхождения, таких как меланома и нейробластома, причем последняя является наиболее распространенным злокачественным заболеванием у детей до одного года и третьим по распространенности злокачественным заболеванием у детей более старшего возраста.

«Блокада иммунных контрольных точек у детей в настоящее время не изучается, а использование экспрессии лиганда PD-L1 в качестве биомаркера остается спорной темой...»

Другая область исследований, которая особенно волнует доктора Хуанга, это изучение циклинзависимой киназы 5 (CDK5), аберрантные активации которой наблюдаются при многих раковых заболеваниях. Опухоли, которые экспрессируют высокий уровень CDK5, имеют худшие исходы по сравнению с теми, у которых наблюдается более низкая активность CDK5. Этот факт был клинически доказан исследованиями самой распространенной опухоли головного мозга у детей, медуллобластомы, и указывает на то, что, по-видимому, существует косвенная обратная корреляция между активностью CDK5 и уровнем инфильтрации Т-клеток с рецепторами CD3.

«Каким-то образом, – объясняет доктор Хуанг, – уровень экспрессии CDK5 в раковых клетках влияет на иммунный ответ организма-хозяина в микроокружении опухоли. Наша лаборатория в сотрудничестве с коллегами из университета продемонстрировала, этот же фермент играет важную роль в биологии Т-клеток.»

«Это фермент, который может быть «палкой о двух концах», поскольку он может давать как положительный эффект, атакуя опухоли, так и отрицательно влиять на Т-лимфоциты. Мы ведем обсуждение с компаниями, которые производят ингибиторы CDK5, чтобы выяснить, можно ли использовать эти препараты для влияния на микроокружение опухоли, чтобы сделать ее более восприимчивой к иммунотерапии.»

«Очевидно, что фермент CDK5 имеет важное значение, – говорит он, – тем не менее его конкретное применение в иммунотерапии еще предстоит уточнить».

Как и традиционная терапия онкологических заболеваний, иммунотерапия также начала вносить определенные достижения в графу «успех».

«Несколько иммунотерапевтических препаратов одобрены к использованию», – говорит доктор Хуанг. «И я уверен, что этот список будет продолжать расти устойчивыми темпами».

Этот темп, несомненно, будет намного ниже, чем скорость среднего истребителя X-wing повстанческого союза в далекой галактике. Но в нашей галактике цель доктора Алекса Хуанга, как бы ни была она сложна, остается неизменной: окончательное уничтожение «Звезды смерти», известной как детский рак.

Для получения дополнительной информации просмотрите вебинар о перспективах иммунотерапии с участием доктора Хуанга.

Свяжитесь с нами













Я согласен получать информацию о продукции, вебинарах, товарах и услугах компании Beckman Coulter, включая также информацию о продукции, товарах и услугах аффилированных компаний.



Заполняя данную форму вы соглашаетесь с нашей политикой конфиденциальности и политикой в отношении персональных данных.